上一篇中，我們著重分析了非臨床和臨床部分兩個區(qū)域的差異性要求，以及準備過程中的應對措施，本文將主要比較歐美兩個地域在申請文件模塊1注冊要求和預提交活動方面的差異，以及對本系列做一個總結。

模塊1 行政信息

在比較兩個地域模塊1注冊要求時，最重要的差異之一是兒科要求。當計劃將NDA/BLA轉換為MAA時，需要著重注意歐盟和美國的兒科法規(guī)有很大不同，遵循不同的程序。通常來說準備這兩個地區(qū)的兒科相關要求的文件，會按照一個“獨立”的項目進行準備，或者與主申請文件平行進行。

在歐盟，兒科法規(guī)涉及17歲及以下兒童用藥的開發(fā)和批準。自2007年1月起，歐盟強制要求開發(fā)者提交兒科研究計劃 (Pediatric investigation plan, PIP) 或申請EMA兒科委員會 (PDCO) 豁免。任何新的MAA應在歐盟CTD模塊1第1.10節(jié)中包括EMA做出的關于特定產(chǎn)品/類別豁免PIP決定，或者包含PIP的最新版本。

而在美國，F(xiàn)DA規(guī)定制造商必須進行研究以提供足夠的數(shù)據(jù)和資料用來支持該產(chǎn)品在兒童的適應癥中使用。只有以下幾種特殊情況可以豁免兒科研究：必要研究無法進行，或非常不切實際；有數(shù)據(jù)顯示藥物在某些年齡組無效或有一定危險性；或是候選療法相比現(xiàn)有療法并不具有明顯的治療優(yōu)勢；亦或是它不太可能應用于廣大的兒科患者（也包括孤兒藥）?？傊谌魏吻闆r下，兒科研究計劃 (Pediatric Study Plan, PSP) 都需要與FDA進行溝通；任何兒科相關行政信息，如要求豁免和/或要求推遲確定兒科專用藥的認定、或兒科研究申請和增補，應在美國CTD模塊1第1.9節(jié)中提交。

這兩個地區(qū)之間的另一個主要區(qū)別涉及CTD模塊1中的產(chǎn)品信息的內容和格式：在歐盟，產(chǎn)品信息包括產(chǎn)品特性概要(SmPC)、labelling和package leaflet并應位于第1.3.1節(jié)，而在美國第1.14節(jié)中，“l(fā)abeling”中包括Package Insert、患者信息和藥物標簽。這兩套文件都需要按照不同地區(qū)的規(guī)則編制，并不能簡單轉換。

另外一點差異是在歐盟CTD第1.4節(jié)“關于專家的信息”中，質量、非臨床和臨床概述需要專家簽名，而在美國則不需要這些簽名。

預提交活動

除了美國和歐盟材料在內容和呈現(xiàn)方式上的這些差異之外，美國和歐盟在預提交的準備活動方面也有明顯的差異。FDA和EMA（以及歐盟的國家主管當局）沒有相同的監(jiān)管機制和程序。此外，雖然eCTD的要求是以ICH國際標準為基礎的，但美國和歐盟之間也有一些的eCTD特殊性，必須加以考慮，以避免在驗證初始eCTD序列遞交時出現(xiàn)問題。

打算進行全球申請的開發(fā)者需要決定他們是選擇并行還是序貫編寫NDA/BLA和MAA。遞交小組應仔細平衡利弊，最終策略將取決于歐盟和美國申請文件之間存在的差異程度。例如，如果FDA和EMA要求為III期關鍵臨床研究制定不同的統(tǒng)計分析計劃，那么該公司需要準備兩份不同的臨床研究報告，這將導致模塊2.5和2.7的重要更改。在這種情況下，并行準備兩個注冊文件可能更適合。

綜上所述，按照并行的策略，首先應準備一份核心注冊文件，接著根據(jù)區(qū)域具體要求對其進行調整，這樣可以優(yōu)化資源的使用，并可能加快全球的注冊進程。然而，這一策略要求從早期開始對不同區(qū)域的要求進行全面的分析和預測，并且這種評估需要與藥物開發(fā)過程一起進行。

而按照序貫的策略（首先準備NDA/BLA，然后轉換為MAA，反之亦然）可以允許申請人從第一個監(jiān)管機構獲得反饋，并在提交第二份申請之前對其進行一些調整。這種情況下，讓同一團隊負責兩個區(qū)域的申請是比較好的選擇，因為在第一份申請中獲得的經(jīng)驗將有助于后續(xù)的申請。如果由完全不同的小組來準備美國和歐盟的文件，那么采用序貫的方法，可能將這一流程復雜化，因為負責第二個地區(qū)的申請人員必須進行全面的差異分析，以確定在第二個地區(qū)提交的文件所需的所有調整。

無論采用哪種策略，轉換或調整申請文件所花費的時間絕不應低估。一般來說，將NDA轉換為MAA（順序）至少需要幾個月的工作，包括所有相關利益方的多輪審核。

結論與建議

雖然歐盟和美國的藥品注冊申請可能包括相同的核心數(shù)據(jù)，但兩個區(qū)域的機構的監(jiān)管要求、條例/指南和醫(yī)療實踐可能大不相同。因此，對于相同的產(chǎn)品，美國和歐盟CTD中的數(shù)據(jù)在內容和呈現(xiàn)方式上通常有很大的差異，特別是質量、臨床和“行政”模塊中的數(shù)據(jù)。

至于是選擇哪種策略準備歐盟和美國CTD申請，都需要進行仔細評估和預期分析。最終的決定往往高度依賴于開發(fā)者在時間和資源（人才、技能、資金）方面的目標。開發(fā)者可以使用并行準備策略，以盡早進行全球性注冊為目標。當然這種策略的前提是在藥物開發(fā)過程中已經(jīng)預見到適用于藥物注冊申請的所有區(qū)域的具體情況，然后在編制CTD的每一個環(huán)節(jié)逐步和全面地考慮具體的要求。

在某些情況下，序貫方法為申請者提供了基于第一個區(qū)域監(jiān)管機構反饋，對第二個區(qū)域的注冊申請作出某些調整的機會。這些因素解釋了為什么大型制藥企業(yè)通常不會采取與小型生物技術公司/初創(chuàng)公司相同的方法。

總體而言，按照序貫申請的策略進行準備工作對資源密集度要求較低，因此更適合于小型公司；另一方面，一個大型企業(yè)能擁有更多的資源組建團隊進行申請，并處理隨后的審查和評估程序，因此相較而言，并行申請對于他們來說無疑是更直接，更高效的。

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得益于 ICH 指南，當我們比較美國和歐盟的藥品注冊申請要求時，質量/藥學文件方面的要求大體上可以被認為是“相似的”。然而在具體實踐中，F(xiàn)DA 和 EMA 仍然有不同的要求，尤其是注冊文件中數(shù)據(jù)的詳細程度。FDA 通常要求呈現(xiàn)更詳細的數(shù)據(jù)，而 EMA 則要求數(shù)據(jù)精簡化，這導致在將 NDA/BLA 轉換為 MAA 申請時，需要對注冊文件中的部分內容進行總結和提煉。本文中概述了將 NDA/BLA 申請文件中的質量/藥學部分調整為 MAA 申請文件時需要考慮的一些要點。

1. 模塊2.3 質量綜述 (QOS)

雖然質量綜述對模塊3的交叉引用在 NDA/BLA 申請中不受限制，但建議在 MAA 準備時，將 QOS 作為獨立的關鍵總結撰寫，減少交叉引用，這樣能使得模塊 2.3 包含所有重要信息的總結。

2. 模塊3.2.S 原料藥(DS) 

3.2.S.2 原料藥研發(fā) (DS development) ?

總的來說，相較于歐盟的 MAA，原料藥的章節(jié)部分在美國的 NDA/BLA 中所要求提供的信息和數(shù)據(jù)更詳細。

3.2.S.4.2 原料藥質控方法比較 ?

歐洲藥典與美國藥典在 DS 的質控方面也存在差異。通常歐洲藥典會有比美國藥典更嚴格的質量標準。如果申請 MAA，就應以現(xiàn)行的歐洲藥典作為參考依據(jù)。在 NDA/BLA 申請中，如果某項質量標準歐洲藥典比美國藥典更嚴格的話，F(xiàn)DA 可能會接受以歐洲藥典作為參考而制定的質量標準。

3. 模塊3.2.P 制劑 (DP)

3.2.P.2.2和3.2.P.2.3 藥學研究 ?

與 MAA 相比，NDA/BLA 中的藥學研究章節(jié)通常更為簡略。然而，NDA/BLA 可能更要求細節(jié)，尤其是對于包括使用 Quality-by-design 方式的遞交內容，F(xiàn)DA 更偏向有一個完整的藥學研究章節(jié)。

3.2.P.4和3.2.P.5 DP質控方法 ?

質控方法通常在 NDA/BLA 中比在 MAA 中更詳細。它們基于制造商的標準操作程序（SOP）。完整的 SOP 可能包括在美國 NDA/BLA 模塊3中。

3.2.P.4.3  分析方法驗證 ?

在審查時，相比 EMA，F(xiàn)DA 更有可能要求對一些被認為關鍵的方法進行全面的分析方法驗證報告。

3.2.P.5.5  遺傳毒性雜質 ?

美國和歐盟對潛在的遺傳毒性雜質都非常敏感，但歐盟對用于相關雜質鑒定和定量的方法有更嚴格的要求。

此外在3.2.S和3.2.P的部分特別值得指出的是：對于 Drug Master Files (DMFs)，美國允許對化學或者生物活性物質、輔料、起始原料、容器密封系統(tǒng)等交叉引用相關 DMF 文件；對歐盟來說，DMF 和 ASMF 僅適用于非生物來源的活性物質。
對用于生產(chǎn)細胞和基因治療產(chǎn)品的復雜生物活性原料，美國允許交叉引用 DMF，但歐盟不允許。因此導致這些原料的供應商和終端用戶之間出現(xiàn)知識產(chǎn)權相關的問題，EDQM 目前正致力于生產(chǎn)細胞和基因治療產(chǎn)品所用原材料的標準化。
在歐盟，起始原料、DS 和 DP 之間的界定是至關重要的，特別是根據(jù)歐洲先進療法法規(guī)：對細胞和基因治療而言，活性成分應由工程細胞（engineered cells）組成；成品應由裝在直接接觸容器中的活性物質組成，且適用于預期的醫(yī)療用途。而在美國，這種定義和界定并不總是相同的，因此在 MAA 文件準備中，常常需要對涉及這些內容的模塊3進行重大調整。
在美國，NDA/BLA 中經(jīng)常被要求提供更多與GMP相關的信息（偏差、OOS等），而在歐盟，這些信息是質量體系文件的一部分，以減少發(fā)生頻繁變更時的風險。

4. 模塊3.2.A 附錄

3.2.A.2  安全性評價 ?

對于外源因子檢測，在這兩個地區(qū)都需要進行病毒安全性評價，但 EMA 要求對所使用的方法提供更詳細的信息。

5. 模塊3.2.R 區(qū)域信息

在歐盟，需要提供以下資料：

• 產(chǎn)品的工藝驗證方案，用于提供證明生產(chǎn)工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合所要求質量的成品的證據(jù)。
• 如適用，需包含在 DP 包裝中的所有與醫(yī)療器械有關的信息，如CE信息。
• 在適用情況下，可提供由 EDQM 頒發(fā)的 CEP 證書，以表明該物質根據(jù)歐盟藥典各論進行了質控（如有必要，還需進行額外測試），并且符合歐盟關于將可傳播海綿狀腦病(TSE)風險降至最低的要求。
• 如果醫(yī)藥產(chǎn)品含有或在制造過程中使用動物和/或人類來源的材料，則必須提供表明符合 2001/83/EC 中要求的信息。

而在美國，則應提供以下資料：

• 符合 NDA/BLA 要求生產(chǎn)的批次，應在 R.1.P 節(jié)（已執(zhí)行的生產(chǎn)記錄）中提交相關生產(chǎn)記錄。
• 包含特定的檢測方法、研究和質量標準可比性研究方案。這是用來證明上市后變更不會對藥品的特性、濃度、質量、純度和效力造成不利影響，因為這些因素影響藥品的安全性和有效性。可比性研究方案是可選提供項。如果提供可比性研究方案，則應將其包括在 R.2.P 節(jié)中。可比性研究方案的批準可以對減少特定上市后變更的報告類別提供支持。
• 包裝驗證方法只能在 3.2.S 和 3.2.P 節(jié)中進行描述。對于某些產(chǎn)品，驗證方法可以包括 FDA 實驗室分析，以證明分析方法可以通過實驗室測試被重現(xiàn)。完整的包裝驗證方法必須包含在 R.3.P 節(jié)中。

歐盟要求企業(yè)指定其在歐盟境內的質量授權人（QP）負責放行供銷售的藥品批次，并證明它們符合相關要求（GMP 合規(guī)）。在美國，沒有這樣的QP要求，一般由企業(yè)指定稱職專業(yè)人士來確保符合FDA的法規(guī)要求。

當然本文無法窮盡兩個地區(qū)在模塊3方面的差異，就藥物注冊申請的質量/藥學文件而言，美國和歐盟地區(qū)之間的主要差異在于注冊文件每一節(jié)所需的詳細程度不同。由于 CTD 格式也適用于歐盟 CTA 的 IMPD 和美國 IND 的模塊 3，因此質量/藥學文件通常從臨床開發(fā)的早期階段開始匯編，而擬進行全球藥物開發(fā)的企業(yè)，一般傾向于采用并行的辦法，用于撰寫注冊申請的 CTD 質量相關內容。

在之后幾期中，我們將陸續(xù)梳理 CTD 的其他技術章節(jié)（即非臨床、臨床研究和模塊1-行政信息）在 NDA/BLA 與 MAA 申請中的考慮要點，敬請期待。

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研討會介紹

英國脫歐后，英國藥品與醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管機構(MHRA)作為一個全新的獨立監(jiān)管機構，負責為各國的創(chuàng)新醫(yī)療技術和產(chǎn)品在英國開發(fā)與上市提供指導并設立新的監(jiān)管框架。為加快產(chǎn)品上市并減少不必要的冗余流程，該機構于2021年1月啟動了創(chuàng)新許可和獲取途徑(Innovative Licensing and Access Pathway, ILAP)計劃。自推出以來，該計劃一直備受業(yè)界關注。在這一途徑下，開發(fā)者能夠從MHRA以及其他利益相關方獲取更多關于其產(chǎn)品開發(fā)和監(jiān)管路徑的指導與反饋。

MHRA 鼓勵藥企在產(chǎn)品的早期開發(fā)中盡早申請加入該計劃，以確保能夠最大程度地獲益，但需要注意的是，這一計劃對于接近產(chǎn)品開發(fā)末期的候選藥物而言“通常是不合適的”。MHRA 表示 , 與早期獲得藥物計劃(Early Access to Medicine Scheme, EAMS)相比，ILAP“范圍更廣，并且對所有創(chuàng)新產(chǎn)品開放?！?，而EAMS 則更側重于解決未得到滿足的醫(yī)療需求和為接近末期開發(fā)階段的產(chǎn)品的早期患者獲取提供支持。

VCLS的“Ask the experts”網(wǎng)絡研討會全程采用互動形式，與會者可以通過直接開麥或發(fā)送聊天信息的方式向我司專家提出有關該主題的任何問題并得到即時回復。  

焦點問題

本次網(wǎng)絡研討會聚焦ILAP計劃，為與會者解答了以下焦點問題:

• 應在何時向MHRA提出ILAP申請?
• 完成一個完整的ILAP流程需要多少時間?
• 境外企業(yè)是否同樣可以申請ILAP?
• EAMS與ILAP之間有何聯(lián)系?
• 獲得ILAP有什么好處? 開發(fā)者能否在獲得
• 其他認證/加速計劃方面獲得優(yōu)勢?

參會專家

直播回放

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會后回顧

此次線上研討會共吸引了逾60家來自世界各國的藥企參與，在我們收到的問卷反饋中，超過80%的與會者認為本次研討會解答了他們的疑惑，并將會轉載分享此次研討會的內容，多位與會者也在留言內容中對兩位專家的專業(yè)度給出了高度評價，為此次線上研討會畫上了一個圓滿的句號。

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關于 PSA

作為全球主要的兩大監(jiān)管機構，F(xiàn)DA和EMA始終致力于為創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)提供監(jiān)管路徑和技術層面支持。一般來說，由于地域差異、規(guī)范和用語習慣方面的差異，開發(fā)者需要針對兩地市場進行定制化開發(fā)策略的制定。然而，在某些情況下，開發(fā)者可以同時從這兩個機構獲得關于產(chǎn)品開發(fā)計劃的一致性科學建議。

為了滿足這一需求，EMA和FDA通力合作，在2005年啟動了一個由開發(fā)者發(fā)起的、特定于產(chǎn)品的交流項目：并行科學建議(Parallel Scientific Advice Program, PSA)計劃。PSA為EMA和FDA提供了一種全新機制，根據(jù)開發(fā)者的要求，在創(chuàng)新產(chǎn)品(藥物、生物制品、疫苗和先進療法)開發(fā)期間，就科學問題同時向開發(fā)者提供建議。重要的是，作為流程的一部分，這兩個機構會在與開發(fā)者進行會議之前進行磋商以交換意見。

PSA項目主要希望達到4個方面的目標: 從創(chuàng)新產(chǎn)品生命周期的早期就能強化兩個機構和開發(fā)者之間的溝通；使開發(fā)者對監(jiān)管機構決策的理論依據(jù)有更深刻的理解；優(yōu)化產(chǎn)品開發(fā)流程；避免不必要的多余測試。

過往五年內的 PSA 成果回顧

FDA和EMA共同在最近一期的《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》發(fā)表了一項對PSA項目過去五年的回顧研究。在2017-2021年間，他們一共收到了37份PSA申請，其中26份（70%）最終被接受。在這五年期間，有四個開發(fā)者撤回了他們提交的申請，剩下22個得到了來自FDA和EMA的答復。

圖一 PSA項目在2017-2021年間的接受情況

由上圖可以看出，PSA項目的接受度是有限的–在過去5年中，每年只有4到7個申請會被接受。

此外，23%被接受的PSA申請屬于同一個類別，該類別結合了來自胃腸科、先天性代謝紊亂、罕見病和醫(yī)學遺傳學等方面。其他被接受的申請來自腫瘤學、抗感染藥物、心臟病學、腎臟病學以及神經(jīng)病學等。對2017-2021年間被拒絕的11個申請進行的調查顯示，其中4個申請的開發(fā)階段過早，另外4個申請中產(chǎn)品含有醫(yī)療器械部分（現(xiàn)在EMA已不再因為有器械成分而拒絕PSA申請），而剩余3個申請則是因為”更多不同或細微的原因”導致兩個監(jiān)管機構認為PSA不適合該產(chǎn)品。

此次回顧還深入研究了2020年的7份被接受的申請的時間線數(shù)據(jù)。對于這7份申請，從提出PSA申請到獲批平均用時在13個日歷日左右，會議材料準備和監(jiān)管機構確認平均用時為67個日歷日，從兩個監(jiān)管機構對會議材料的審核到召開三方會議并獲得相關會議紀要平均需要79個日歷日。這些數(shù)據(jù)為開發(fā)者準備PSA的時間線提供有用的參考。

給開發(fā)者的小貼士

在報告的最后，F(xiàn)DA和EMA還為正在考慮申請PSA項目的開發(fā)者提供了如下的建議。

首先，應在已經(jīng)開始與FDA進行pre-IND會議或IND申請流程時才申請PSA。在監(jiān)管機構了解其的產(chǎn)品發(fā)展計劃的基礎和背景的前提下，將其在PSA中提出的問題集中在產(chǎn)品全球同步開發(fā)的具體細節(jié)問題上。

此外，他們還建議開發(fā)者熟悉現(xiàn)有的指南，了解EMA與FDA在哪些方面存在一致性，PSA項目可能最適合于尚未在已發(fā)布的指南中得到討論的 “創(chuàng)新產(chǎn)品“或”新的科學概念“或”新的監(jiān)管概念”。

最后，他們建議開發(fā)者在提出PSA申請前考慮其產(chǎn)品為公共衛(wèi)生帶來的益處，因為PSA需要兩個機構投入額外的資源，因此該項目的重點是解決未滿足的醫(yī)療需求，聚焦罕見病、兒科人群或其他對患者和公共健康有著重要意義的領域的產(chǎn)品。開發(fā)者一定要在申請信中清晰地解釋產(chǎn)品如何能夠為公共健康帶來益處和潛在價值。

參考內容：

[1] RAPS.org “EMA-FDA parallel scientific advice program has ‘limited’ uptake“, Mar 14, 2023

[2] “EMA?FDA Parallel Scientifc Advice: Optimizing Development of Medicines in the Global Age”, Therapeutic Innovation & Regulatory Science， Feb 10, 2023

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歐洲是各國制藥公司和生物技術公司推出新藥的重要市場，2021年其醫(yī)藥市場總規(guī)模達3000億美元，僅次于美國。歐洲巨大的市場潛力、支撐創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)的強大研究與產(chǎn)業(yè)實力、大量的高素質人才、歐洲患者比美國患者更愿意接受創(chuàng)新藥物和技術等因素使得歐洲成為眾多生物制藥公司和生物技術公司產(chǎn)品開發(fā)和業(yè)務拓展的重要一環(huán)。

大多數(shù)傳統(tǒng)藥物是為某一患者群體設計，用藥也是標準化模式。但是先進治療產(chǎn)品(Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP)從生產(chǎn)、給藥到療效都與傳統(tǒng)藥物不同。下圖就簡單的呈現(xiàn)了這類產(chǎn)品在不同生產(chǎn)批次之間的潛在差異，這樣的差異就可能顯著影響產(chǎn)品開發(fā)規(guī)劃中需要被納入考慮的數(shù)據(jù)和證據(jù)。

在此前的 “先進治療產(chǎn)品的開發(fā)挑戰(zhàn)及制勝關鍵”一文中，我們已經(jīng)對先進治療產(chǎn)品開發(fā)方面的挑戰(zhàn)進行了總結。本文將探討在歐洲的監(jiān)管環(huán)境下如何進行這類產(chǎn)品的非臨床和臨床部分開發(fā)，以及在此期間與監(jiān)管溝通的時機。

非臨床到臨床轉化

與傳統(tǒng)藥物相比，先進治療產(chǎn)品的整個開發(fā)過程需要根據(jù)不同產(chǎn)品的特點進行定制。例如，在制定非臨床開發(fā)策略時，生物分布、遷移、持久性、定殖、增殖、分化、插入、瞬時效應、暴露時間等都是產(chǎn)品評估的關鍵問題，而應用于其它藥品的方法往往不適用。此外，無論選擇何種動物模型，開發(fā)者都需要充分了解該模型可提供的信息以及其局限性。

基于堅實的科學基礎，利用已有數(shù)據(jù)和適用的證據(jù)進行臨床轉化，這樣的定制化產(chǎn)品開發(fā)策略更有可能實現(xiàn)先進治療產(chǎn)品在現(xiàn)實世界中成功的臨床應用。

臨床開發(fā)

對于先進治療產(chǎn)品，其首次臨床試驗的受試者通常選擇病患，因為很難在健康的志愿者身上進行相關研究，這也增加了臨床數(shù)據(jù)解讀的復雜性。開發(fā)者需要清楚地了解哪些潛在影響可歸因于疾病本身，而不是產(chǎn)品，以最大限度地減少/消除任何不當?shù)慕庾x。雖然進行此類產(chǎn)品的臨床試驗需要遵循與其他藥物相同的指導原則，但先進治療產(chǎn)品本身的復雜性會使得臨床試驗中風險評估更具挑戰(zhàn)。

此外，由于歐盟國家的臨床試驗是由各國藥監(jiān)機構而不是EMA監(jiān)管的，不同國家之間的任何監(jiān)管差異都會對產(chǎn)品開發(fā)計劃產(chǎn)生重大影響。當涉及到申報過程中法規(guī)解釋的部分，特別是關于以下所述的contained release和deliberate release法規(guī)是否適用于產(chǎn)品應用時，其影響尤為顯著。根據(jù)進行臨床試驗所在歐盟國家的不同，GMO（轉基因生物）的使用可能被納入Directive 2001/18/EC定義的“deliberate release”框架，或Directive 2009/41/EC定義的“contained release”框架下考慮。Directive 2001/18/EC將“deliberate release”定義為有意的環(huán)境引入，并且沒有制定具體的遏制措施來限制其該類釋放并為一般人群和環(huán)境提供安全保障。相反，根據(jù)Directive 2009/41/EC，contained release被定義為使用GMO進行的一切活動中都必須采取特定的遏制措施來限制GMO與一般人群和環(huán)境之間的接觸，并為其提供高度安全保障。

值得注意的是，這些條令是在監(jiān)管機構考慮轉基因農作物相關問題時出臺的，彼時并不專門針對作為藥用的GMO制品。各國之間在法規(guī)層面的任何差異，都可能在產(chǎn)品開發(fā)周期中產(chǎn)生重大的連鎖反應，從而增加開發(fā)的復雜性，并大大推遲上市時間。在2019年，European Commission of Good Practice發(fā)布了關于臨床試驗中轉基因相關方面的評估參考文件，以及許多歐盟成員國認可的通用申請表。

ATMP 產(chǎn)品在歐洲的監(jiān)管途徑

下圖給出了先進治療產(chǎn)品開發(fā)過程中需要考慮的各個要素。不難看出，對于開發(fā)者而言，合理利用其中的大多數(shù)監(jiān)管舉措可以提高先進治療產(chǎn)品開發(fā)的成功率，多多益善。

CAT: Committee for Advanced Therapies （先進治療產(chǎn)品委員會）

HTA: Health Technology Assessment （衛(wèi)生技術評估）

MAA: Market Authorization Application （上市申請）

與監(jiān)管進行溝通的時機

在開發(fā)先進治療產(chǎn)品時，雖然監(jiān)管部門已經(jīng)建立了針對性法規(guī)和指導方針以促進產(chǎn)品開發(fā)策略的制訂，我們還是強烈建議開發(fā)者通過科學咨詢程序盡早與監(jiān)管機構進行溝通。但對于開發(fā)者而言，其仍需要充分了解產(chǎn)品與其預期用途之間的關系，并預先制定臨床轉化規(guī)劃。雖然監(jiān)管部門可以為開發(fā)者提供有價值的指導和建議，但這建立在開發(fā)者對產(chǎn)品本身有深刻理解和科學知識儲備的基礎上。因此，開發(fā)者必須明確其研究方案設計、測試模型(體外、體內和/或體外)以及是否缺乏特定的研究內容。采用CMC/非臨床/臨床的集成式方法對任何藥物的開發(fā)都十分關鍵，但對先進治療產(chǎn)品而言無疑是重中之重。

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關于創(chuàng)思立信生命科學

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欲了解更多信息，請訪問 EC Innovations 生命科學與醫(yī)藥翻譯。

在此前的FDA會議系列指南中，我們介紹了FDA如何通過一系列常規(guī)的正式監(jiān)管程序為開發(fā)者提供互動和指導機會。那么除了這些常規(guī)程序之外，F(xiàn)DA及其合作機構也會提供一些非常規(guī)的監(jiān)管程序和咨詢途徑供開發(fā)者選擇。本文將對此類非常規(guī)的監(jiān)管程序進行梳理，為開發(fā)者獲得與FDA的溝通交流機會并得到科學建議提供新的思路。

? 腫瘤學卓越中心（OCE）非常規(guī)監(jiān)管程序?

奧比斯項目 (Project Orbis)

該項目由FDA腫瘤學卓越中心（OCE）發(fā)起和倡導，為FDA和其它國家及地區(qū)的監(jiān)管機構搭建一個合作機制和框架，允許不同監(jiān)管機構共同審評腫瘤藥品的注冊申請。該項目旨在促進合作審查，并消除不同監(jiān)管機構之間存在的分歧。然而，每個國家對腫瘤治療藥物的最終監(jiān)管決定和相關材料，如說明書、患者須知、藥物標簽等的批準仍然完全獨立。

Project Orbis始于2019年9月17日，F(xiàn)DA、澳大利亞藥品管理局（TGA）與加拿大衛(wèi)生部（HC）首次同時批準了樂衛(wèi)瑪（侖伐替尼）與帕博利珠單抗的組合療法，用于治療晚期子宮內膜癌患者。

在該項目中，F(xiàn)DA通常作為主要的項目管理者。目前已有7家監(jiān)管機構作為Project Orbis的參與機構，分別是：澳大利亞藥品管理局（TGA）、巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）、加拿大衛(wèi)生部（HC）、以色列衛(wèi)生部藥品管理局（IMoH）、新加坡衛(wèi)生科學局（HSA）、瑞士藥品監(jiān)管局（SMC）與英國藥監(jiān)局（MHRA）。

申請Project Orbis的藥物，其適應癥必須為腫瘤類疾病。一般情況下，該申請應該符合FDA優(yōu)先審評的標準，即藥物旨在治療嚴重疾病并且藥物如果獲得批準，將顯著提高治療的安全性或有效性，并且藥物本身有較大的影響力和重大的臨床優(yōu)勢。一旦臨床試驗獲得了初步結果后，就可以向FDA提交Project Orbis的納入申請。開發(fā)者需要回答FDA和其它參與機構的詢問，然后FDA將與其它監(jiān)管機構溝通，確認其是否有興趣和能力參與合作審查。

? CDER 非常規(guī)監(jiān)管程序 ?

01 新興技術項目 (ETP)

CDER負責ETP (Emerging Technology Program) 的項目的團隊來自其藥品質量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ），包括監(jiān)管政策，產(chǎn)品質量，檢驗以及合規(guī)的工作人員。旨在討論新型先進制造，檢測與質量控制技術開發(fā)過程中的監(jiān)管問題。

當開發(fā)者對于其新興先進制造技術開發(fā)過程中的技術和監(jiān)管法規(guī)有疑問，而該新興技術可能提高產(chǎn)品的關鍵質量屬性，并包括一個或多個需要進行評估的要素，而FDA對這些要素的審查經(jīng)驗同樣有限。這時就可以申請ETP，該溝通交流程序可以在產(chǎn)品開發(fā)的任何階段提出。

目前，通過ETP進行咨詢和溝通的案例包括：

小分子藥物：

• 原料藥或制劑的連續(xù)生產(chǎn)工藝
• 連續(xù)生產(chǎn)中基于模型的控制策略
• 連續(xù)無菌噴霧干燥
• 藥物3D打印制造
• 超長效口服制劑

生物制品：

• 原液下游連續(xù)生產(chǎn)工藝或端到端的生產(chǎn)工藝
• 應用受控成核技術的凍干工藝
• 先進的過程控制，比如基于AI的預測性模型的應用
• 多屬性分析方法（MAM）
• 下一代測序

小分子藥物和生物制品交叉范疇：

• 按需制藥（連續(xù)生物工藝小型制造平臺）
• 密封無菌灌裝系統(tǒng)
• 應用隔離器和機械臂的無菌灌裝
• 用于注射產(chǎn)品的新型容器密封系統(tǒng)等新興技術應用

開發(fā)者可以在提交注冊文件之前，與新興技術團隊成員溝通交流、探討和解決有關新技術開發(fā)和實施的潛在技術和監(jiān)管問題。這可以有效避免其開發(fā)新技術時由于監(jiān)管方面遭遇挑戰(zhàn)而導致的延誤。

02 藥品質量辦公室 (OPQ) 與生物技術辦公室 (OBP) 舉辦的研討會

該系列研討會由OBP和OPQ組織，提供與生物技術、生物制造和蛋白質治療產(chǎn)品相關的科學、技術和先進控制策略的持續(xù)教育，并對公眾開放。在該系列研討會中，監(jiān)管者分享在產(chǎn)品研發(fā)的各個階段中，關于CMC策略或是監(jiān)管政策方面的經(jīng)驗教訓和挑戰(zhàn)。雖然該系列研討會不能被視為正式監(jiān)管會議或討論監(jiān)管文件與注冊行為的機會，但它可以作為一個直接從監(jiān)管機構獲得非正式和綜合反饋的途徑。

03 關鍵路徑創(chuàng)新會議 (CPIM)

CPIM (Critical Path Innovation Meetings) 目的是為了討論藥物開發(fā)中的問題與新技術方法，例如基于動物或計算機的預測模型，兼具安全性和有效性的生物標志物，以及其它新的臨床評估技術。FDA會與工業(yè)界、學術界、患者倡導團體與藥物研究人員共同探討如何提高藥物開發(fā)的效率和成功率。

CDER工作人員經(jīng)常在該會議上就如何使用技術或方法來促進藥物開發(fā)給予必要的建議并確定基于現(xiàn)有知識體系下的重大差距并考慮在今后的工作中進行處理。此外，CDER期望通過該會議能夠更加熟悉藥物開發(fā)中的前瞻性創(chuàng)新，擴大其監(jiān)管視角。

需要注意的是，CPIM會議是非約束性的，對FDA和CPIM申請者都沒有約束力。該程序不能替代正式的pre-IND、IND、NDA、BLA或其他監(jiān)管程序，不是開發(fā)者向FDA推薦商業(yè)產(chǎn)品或者尋求認可的途徑，也不允許FDA對任何數(shù)據(jù)進行深入審查。

以下是一些CPIM會議話題，如：

• 處于早期開發(fā)階段的生物標志物
• 臨床結果評估處于早期開發(fā)階段
• 疾病自然史研究的設計和實施
• 新興技術或現(xiàn)有技術的新應用
• 臨床試驗設計和分析的創(chuàng)新概念

? CBER 非常規(guī)監(jiān)管程序 ?

01 CBER 先進技術團隊 (CATT)

CBER創(chuàng)建CATT (CBER Advanced Technology Team) 是為了促進CBER與先進制造和測試技術的創(chuàng)新開發(fā)人員之間的溝通交流，以幫助這些先進技術在CBER監(jiān)管的生物產(chǎn)品開發(fā)中的應用。

對于CBER在生產(chǎn)或開發(fā)過程中監(jiān)管經(jīng)驗有限的藥物，應考慮與CATT的互動，以明確產(chǎn)品的CMC策略或監(jiān)管政策。溝通交流應在藥物的早期開發(fā)階段進行，并且僅進行針對先進技術本身的討論，不對具體藥物進行相關的溝通交流。

02 針對 CBER 產(chǎn)品的初步監(jiān)管建議 (INTERACT)

INTERACT (INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER ProducTs) 是一種初步的非正式、非約束性咨詢，適用于處于早期開發(fā)階段，但尚未到Pre-IND階段的藥物。CBER能由此了解該創(chuàng)新性類產(chǎn)品的開發(fā)可能會帶來與未知的安全性、復雜的制造工藝、技術和問題、創(chuàng)新性設備以及與尖端檢測方法的使用相關的獨特挑戰(zhàn)。

在申請召開INTERACT會議之前，開發(fā)者應選擇特定的擬進入臨床研究的產(chǎn)品或生物制品開發(fā)策略。該會議的目的是FDA獲得關于藥學部分（CMC）、藥理學/毒理學和/或臨床方案方面的建議。

CBER的上述兩個非常規(guī)監(jiān)管程序都提供了在正式提交產(chǎn)品注冊文件之前與CBER進行早期互動的機會，并促進監(jiān)管機構與創(chuàng)新技術開發(fā)者之間的溝通交流。

03 制造商協(xié)助與技術培訓部門 (MATTB)

CBER設立MATTB (Manufacturers Assistance and Technical Training Branch) 的目的是回應公眾對生物制品行業(yè)信息的詢問，并向其提供易于理解的和易于獲取的科學監(jiān)管信息。與特定產(chǎn)品申報無關的常規(guī)問題應向其提出。該部門致力于提供關于CBER監(jiān)管產(chǎn)品的及時、準確和有用的信息。

? 美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）相關咨詢途徑?

01 新興技術研究咨詢委員會 (NExTRAC)

NExTRAC (Novel and Exceptional Technology and Research Advisory Committee) 隸屬NIH，是一個聯(lián)邦咨詢委員會，除了向NIH主任提供建議外，它還組織公共論壇探討新興生物技術相關的科學、安全和倫理等問題。

02 美國罕見病組織 (NORD)

NORD (National Organization for Rare Disorders) 是NIH下屬的罕見疾病研究辦公室，是一個非營利性的健康機構，收集和宣傳有關罕見病的信息，致力于為罕見病患者和罕見病組織服務。該機構的300多位工作人員通力合作，致力于通過教育、宣傳、研究和病人服務等項目來發(fā)現(xiàn)、治療甚至治愈罕見病。

為了夯實FDA推動罕見病治療藥物開發(fā)的多項計劃與舉措，F(xiàn)DA與NORD合作，組織了罕見病患者傾聽會議（Rare Disease Patient Listening Sessions），讓罕見病患者和FDA監(jiān)管人員在會議中面對面交流，鼓勵患者分享他們對于罕見病治療的想法與切身體會，幫助監(jiān)管機構深入認識患者所需的治療方案與改善生活質量的愿景。

總結

通過在本文中對于FDA非常規(guī)監(jiān)管程序的介紹與梳理，我們不難看出FDA對于制藥企業(yè)應用各種新興技術的支持與鼓勵，也為此制訂了各種非常規(guī)程序，以促進其與技術開發(fā)者之間的溝通交流，共同探索與解決新興技術相關的應用和監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)，從而進一步提升產(chǎn)品質量，提高患者的用藥可及性。

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由于罕見病的特殊性，其患者群體規(guī)模小，并且發(fā)病的原因都不盡相同，需要證明其安全性和有效性需要運用一些新的開發(fā)技術和研究手段。

模型引導的藥物開發(fā)

模型引導藥物開發(fā)（Model-Informed Drug Development，MIDD），應用各類數(shù)學模型進行定量分析，從而指導藥物研發(fā)，提高研發(fā)效率。MIDD可應用于藥物研發(fā)的各個階段（至少被列入了25個FDA發(fā)布的指導原則），但是由于罕見病患者數(shù)量少和開發(fā)者對于罕見病理解有限，MIDD的應用對罕見病研發(fā)來說有著重要的意義。

MIDD試點項目作為2017年FDA再授權法案的一部分，其目的是為開發(fā)者和FDA提供討論MIDD方法的應用場景，包括FDA對于特定藥物開發(fā)的科學建議。在藥物臨床開發(fā)過程中，尤其是罕見病藥物的臨床開發(fā)，定量藥理學模型、基于生理的藥代動力學模型、群體藥代動力學模型、藥效學模型、藥代動力學-藥效學聯(lián)合模型、暴露-反應模型是常見的模型種類。

對于一些只發(fā)生在兒童身上的罕見病，可以利用非臨床研究中收集的數(shù)據(jù)來確定臨床試驗的劑量。對于這些特殊疾病，健康成年人的研究結果數(shù)據(jù)往往不能預測患病兒童的藥代動力學或用藥反應，并且由于兒童的發(fā)育差異或疾病致命性，導致事實上沒有成年患者，也無法收集成人患者的數(shù)據(jù)，所以首次臨床研究必須在目標兒童人群中進行。例如神經(jīng)元蠟樣脂褐質沉積癥2型（CLN2）的α -纖維素酶劑量選擇，開發(fā)者使用異速標度法非臨床數(shù)據(jù)進行分析，用于預測兒童患者的藥代動力學參數(shù)，并最終預測適當?shù)呐R床試驗劑量。

真實世界的數(shù)據(jù)和證據(jù)

一般來說，可參與罕見病常規(guī)干預研究的潛在受試者數(shù)量較少，但常規(guī)的臨床研究需要大量患者的支持。即使得到了這些支持，入組慢也是常見現(xiàn)象，無論是被隨機分配到安慰劑組還是標準治療組的，都不太可能引起患者或其家屬的興趣。而另一種研究設計是使用基于外部受控真實數(shù)據(jù)的單臂研究。

真實世界數(shù)據(jù)被定義為與患者健康狀況和/或醫(yī)療服務相關的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)通常從各種來源收集，如醫(yī)療記錄、醫(yī)療索賠和賬單數(shù)據(jù)，產(chǎn)品和疾病數(shù)據(jù)庫，患者產(chǎn)生型健康數(shù)據(jù)（Patient-generated Health Data, PGHD)。真實世界證據(jù)（Real World Evidence, RWE）是從真實世界數(shù)據(jù)（Real World Data, RWD）分析得出的關于醫(yī)療產(chǎn)品的使用和潛在益處或風險的臨床證據(jù)。各監(jiān)管機構均發(fā)布了關于真實世界研究的指導原則。

在真實世界數(shù)據(jù)的討論中，一個重要的區(qū)別是介入性研究和非介入性研究之間的區(qū)別。介入性研究是指根據(jù)研究方案將參與者分配到不同受試組的研究。按照方案進行預先規(guī)定的觀察和分析。隨機對照研究通過對照組的隨機分組來減少偏倚，但可能無法準確反映患者在接受當前標準護理時的實際治療情況，且耗費大量人力，由于病患隨機分配給安慰劑或對照組，入組速度很慢，而且費用昂貴。

非介入性研究，也稱為觀察性研究，是指參與者在常規(guī)醫(yī)療實踐中接受已上市藥物的研究，按擬定的方案進行觀察和分析，無需干預入組，并可以與未接受已上市藥物治療的參與者進行比較。觀察性研究通過反映實際的醫(yī)療實踐來補充隨機對照介入研究，更容易入組，耗費的資金和人力也更少。非介入性研究有助于將新的治療方法引入醫(yī)療實踐，特別是對于已獲得加速批準的產(chǎn)品，并有助于回答藥物經(jīng)濟學和患者偏好問題。然而，必須注意確保真實世界的數(shù)據(jù)的可靠性和相關性，以支持監(jiān)管決策。

疾病自然史研究

目前對大多數(shù)罕見病的認識都停留在早期探索階段，疾病自然史信息的缺乏增加了罕見病藥物研發(fā)的難度，因此，開展疾病自然史研究可為罕見病藥物研發(fā)提供豐富的信息。

疾病自然史是指在未做干預的情況下，疾病從發(fā)生到進展，直至穩(wěn)定、痊愈或者惡化并導致個體死亡或永久性功能喪失的預后和轉歸全過程。自然史研究是一項前瞻性觀察性研究，目的是跟蹤疾病的病程，其重點在于疾病本身，而不是任何特定的治療干預。

通常研究者會建立一些罕見病患者注冊/登記數(shù)據(jù)庫，以病患注冊登記數(shù)據(jù)為基礎進行研究，收集關于特定疾病的信息，并持續(xù)關注疾病未來的發(fā)展。但是由于現(xiàn)有罕見疾病患者注冊數(shù)據(jù)庫自身的局限性，提供的可用并且可靠的疾病自然史非常有限。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的國家轉化科學促進中心（National Center for advancing translational sciences，NCATS）為罕見病患者注冊/登記數(shù)據(jù)庫提供支持，并為該計劃為如何建立和維護登記提供指導。國家罕見病組織（The National Organization for Rare Disorders，NORD）已經(jīng)建立了一個平臺來支持罕見病的登記，以收集確定相關疾病自然進展所需的數(shù)據(jù)。歐盟罕見病專家委員會也發(fā)布了關于罕見病患者登記的建議。

自然史研究以多種方式用于罕見疾病藥物開發(fā)。了解疾病的全部表現(xiàn)有助于藥品的研究設計。疾病早期患者與疾病晚期患者的反應可能不同。疾病進展速度將有助于確定適當?shù)难芯繒r間以及進行評估的最佳時間。生物標志物和替代終點驗證依賴于對疾病進展的理解，最后，自然史研究還可作為臨床研究外部對照的數(shù)據(jù)來源。

識別和開發(fā)生物標記物

生物標志物是客觀測量和評估的特征，作為正常生物過程、致病過程或治療干預的藥理反應的指標。幾乎在每一項臨床研究中都會使用生物標記物。替代終點是一種標記，包括實驗室檢驗、x射線圖像、生命體征或其他被認為能夠預測臨床獲益的測量，但其本身不屬于臨床獲益的范疇。一些罕見病疾病嚴重或危及生命，沒有可用的治療方法，替代終點是藥品開發(fā)中的重要工具，但使用替代終點需要生物標志物測試的分析和臨床驗證來證明。

以患者為中心的藥物開發(fā)

鑒于可參加罕見病臨床研究的受試者數(shù)量較少，消除患者參與研究的障礙并解決他們的關切和擔憂對研究進行非常重要。以患者為中心的臨床開發(fā)項目更有可能引起潛在參與者和研究人員以及支付方的興趣。

以患者為中心的藥物開發(fā)（Patient-Focused Drug Development, PFDD）是一種系統(tǒng)的方法，獲得患者的治療和用藥經(jīng)驗、感受和想法，并優(yōu)先考慮，將患者提出的意見和建議納入藥物開發(fā)和評估中。PFDD在過去50年中逐漸被提及，盡管該術語是在2018年正式由美國《21世紀治愈法案》規(guī)定第一次引入，并出臺了相關的指導原則。

盡管大多數(shù)安全性和有效性治療方案最初由臨床研究人員評估，但患者也提供了臨床結果評估，如患者報告結果（patient reported outcomes, PRO）。關節(jié)炎治療試驗就是一個例子，該試驗依賴于患者訪談或者問卷收集的數(shù)據(jù)。然而，PFDD涉及的遠不止PROs。

多年來，罕見病患者組織，包括那些致力于罕見病的組織，如NORD，在罕見病患者護理中發(fā)揮了重要作用。他們組成支持性小組，分享有關醫(yī)療資源和有益治療的信息，并為治療指南的制定做出了貢獻。除了以罕見病患者為中心的活動外，罕見病患者組織還代表罕見病患者面向外部于社會面進行互動。罕見病患者權益倡導組織致力于提高人們對這些基本上不為人知的疾病的認識，并為研究籌集資金。他們研究人員和制藥公司一起倡導為那些沒有有效治療方法的疾病開發(fā)治療方法。他們還致力于起草立法，使監(jiān)管機構批準罕見病治療藥品的決定更加透明。

隨著藥品開發(fā)的進步，除PROs以外的信息收集也取得了進展?；颊唧w驗數(shù)據(jù)（PED）被定義所有由患者端（但不限于患者本人）提供的有關患者對疾病和治療的體驗、需求、觀點、偏好等信息。有意義的患者體驗數(shù)據(jù)可以作為藥物獲益和風險評估的科學依據(jù)之一。PROs是PED的一個例子。PED還包括患者注冊數(shù)據(jù)、自然史研究數(shù)據(jù)、患者焦點小組報告、患者調查數(shù)據(jù)、臨床結局評估（clinical outcome assessment, COA）和患者偏好信息（patient preference information，PPI）。

隨著監(jiān)管機構對患者有意義的治療效果的越發(fā)關注，其已經(jīng)制定了一系列指導文件，以改進方法確定要調查哪些患者，以及如何收集高質量、可靠和可重復的患者偏好和臨床數(shù)據(jù)。PFDD會繼續(xù)發(fā)展，將包括對參與臨床試驗的患者可接受的前瞻性的臨床研究設計、治療方法和數(shù)據(jù)收集方法的建議。罕見病患者和罕見病倡導團體還有助于制定合適的上市后監(jiān)測、定價和報銷戰(zhàn)略，支持為罕見疾病提供更多的治療選擇。

基因治療

罕見遺傳疾病的數(shù)量很難量化。估計在6000到7000種之間。表型的數(shù)量可能更多，修改或替換相關DNA就能提供一種治療選擇。

基因療法是一種用健康的基因替代致病基因，使功能異常的致病基因失活，或將新的/修改過的基因引入體內以治療疾病的治療方式。此類治療產(chǎn)品包括裸核酸、非病毒載體、病毒載體和細胞介導基因治療。對于一些沒有藥物治療的疾病，這些是有吸引力的治療選擇。

與疫苗一樣，基因治療產(chǎn)品在單次給藥后可能具有持續(xù)的生物活性。由于治療可能僅限于單次終身劑量，因此預測有效劑量和病媒最佳給藥途徑的模型對基因治療產(chǎn)品開發(fā)的成功至關重要。

此類產(chǎn)品的效果也可能隨著時間的推移而變化，因此在給藥后，收集關于免疫原性、安全性和有效性的觀察可能需要持續(xù)數(shù)年。FDA于2020年發(fā)布了《罕見病的基因治療》，為擬開發(fā)用于治療罕見病的基因治療產(chǎn)品提供科學建議，包括基因治療臨床研究和CMC藥學部分的高層次討論。除此之外，F(xiàn)DA還頒布了針對血友病和神經(jīng)退行性疾病的基因治療產(chǎn)品開發(fā)指導原則。另外，指導文件指出需要從患者的角度收集有關基因治療臨床效益的信息，以及如何在營銷應用中包括這些信息。

系列總結

值此每年一度的罕見病日，希望本文可以對罕見病藥物的開發(fā)者有所幫助，也同時吸引更多人加入關注罕見病開發(fā)的隊伍中來，滿足更多未被滿足的治療需求。VCLS作為一家布局全球的臨床研究和藥政咨詢公司，也謹以此文支持2023年的國際罕見病日，以自己的行動點亮罕見病的生命色彩。

Voisin Consulting Life Sciences (VCLS) 是一家國際藥政和臨床研究咨詢公司，致力于協(xié)助客戶將創(chuàng)新的藥物和醫(yī)療產(chǎn)品加速推向市場和惠及患者。

VCLS 為本地產(chǎn)品進入海外市場提供全方位的服務和定制化的解決方案，包括藥政咨詢，注冊申報，市場準入策略分析，藥學、非臨床研究和臨床研究規(guī)劃，以及臨床試驗運營管理等。

關于創(chuàng)思立信生命科學

EC?Innovations?（創(chuàng)思立信集團）為全球領先的醫(yī)療與生命科學公司提供了超過?27 年的專業(yè)翻譯服務，是眾多世界級生命科學公司的優(yōu)選語言服務供應商。我們專注為客戶提供生物技術、制藥、臨床診斷和醫(yī)療器械領域的翻譯和本地化解決方案，eCTD?申報和國際藥政咨詢服務。

欲了解更多信息，請訪問 EC Innovations 生命科學與醫(yī)藥翻譯。

2022年1月31日歐盟臨床試驗信息系統(tǒng) CTIS 上線，標志著歐盟臨床試驗法規(guī) Clinical Trial Regulation, CTR EU No536/2014 正式生效。CTR 的實施旨在為在歐盟境內開展臨床試驗提供更有利的環(huán)境，尤其是使得臨床試驗申請和運營更加高效和透明。

在經(jīng)歷將近一年的試運行的階段，根據(jù)我們的項目經(jīng)驗，本文總結了 CTIS 系統(tǒng)和 CTR 過渡的一些關鍵問題。如果您有創(chuàng)新產(chǎn)品正在歐洲開展臨床試驗，或計劃未來到歐洲開展臨床試驗，相信本文能提供您所需要了解的有關歐盟臨床試驗法規(guī) (CTR) 的有用信息。

可能受影響的臨床試驗類型

CTR 自今年1月生效起，將有為期三年的交叉過渡期。預計 2025 年 1 月 31 日起，所有在歐盟境內開展的臨床試驗都將被納入新的 CTR 管轄范圍，其中包括已通過當前的 CTD （Clinical Trial Directive  No 2001/20/EC）批準并仍在進行中的試驗。

如果申辦方預計至少會有一個臨床試驗在 2025 年 1 月 31日后還會在歐盟地區(qū)進行，那么有可能需要進行 CTR 過渡轉換。以下我們將就不同的情況進行進一步說明：

01 在 2025 年 1 月 31 日之后結束的臨床項目

申辦方必須進行 CTR 過渡操作。在這種情況下，我們建議申辦方立即著手提前計劃，以確保能夠成功過渡到 CTR，特別是對于大型臨床試驗而言。這有助于享受早期實施 CTR 的好處，比如單次遞交，統(tǒng)籌審評等。

02 在 2025 年 1 月 31 日之前結束，且無延后風險的項目

申辦方可以選擇暫緩過渡進程，除非計劃在 2023 年 1 月 31 日之后需要在更多的歐盟/歐洲經(jīng)濟區(qū)國家進行臨床試驗，那樣的話，必須在此之前完成過渡。

03 在 2025 年 1 月 31 日之前結束，且存在延后風險的項目

在這種情況下，其適用法規(guī)判定仍然存在不確定因素，因此建議申辦方密切監(jiān)控時間線，確保如果需要進行過渡，依然可以在截止日期之前進行。

請注意，即使相關臨床試驗不受上述規(guī)定的影響，盡早過渡到 CTR 仍會讓申辦方受益。

如何進行 CTR 過渡

申辦方必須在 CTIS 中提交過渡申請，才能更改臨床試驗的監(jiān)管框架。這個過渡申請僅需要在該臨床試驗進行的歐盟成員國提交，流程上要求申辦方在 CTIS 中提交新的 Cover letter 和所有臨床試驗申請數(shù)據(jù)（Part I 和 Part II )。

申辦者須評估正在進行的臨床試驗是否符合 CTR 中的規(guī)定，并在過渡申請的 Cover letter 中聲明臨床試驗符合過渡要求。

如果臨床試驗不完全符合 CTR 的要求，申辦方必須在進行過渡前申請實質性修訂（基于CTD）以確保試驗流程滿足 CTR 中的規(guī)定。只有在這些實質性修訂被接受后，申辦方才能按照程序將臨床試驗過渡至 CTR。

在歐盟多國進行的臨床試驗過渡申請，比在單一國家進行過渡更為復雜。它要求對臨床試驗申請第一部分的所有通用文件進行統(tǒng)一，其中包括研究方案、研究者手冊和 IMPD。根據(jù)參與臨床試驗的成員國數(shù)量和文件的本地版本情況，需要預先提交修訂版，以確保核心文件能夠得到統(tǒng)一。

此外，對于申請的第二部分，每個成員國的要求可能存在差異。因此，申辦方還應持續(xù)關注不同國家/地區(qū)申請指南的發(fā)布情況。如果有任何特定國家/地區(qū)的針對性問題，我們建議申辦方聯(lián)系對應國家/地區(qū)的有關部門。

請?zhí)貏e注意，根據(jù)文件透明度要求，有關部門可能會對遮蓋版本文件（redacted versions）提出修訂要求。

總之，提前規(guī)劃文件的修訂，對于成功的過渡而言至關重要。尤其是在進行CTR過渡時，所有在進行臨床試驗的歐盟/歐洲經(jīng)濟區(qū)國家遞交的實質性修訂都應完成評估。

CTR 過渡產(chǎn)生的影響

如前所述，在過渡申請?zhí)岢鰰r，申辦方必須聲明臨床試驗符合CTR的要求，同時也需要確保臨床試驗仍符合此前基于CTD批準的要求。

從CTR（默示）授權的那一刻起，完成過渡的臨床試驗將受到 CTR 相關法規(guī)的約束，CTR法規(guī)的所有內容均適用。例如，申辦方需通過 CTIS 進行報告的義務、安全性報告規(guī)則、歸檔和透明度要求（包括延期等情況）。CTR中還包括了申辦方申請實質性修訂和增加臨床試驗所在成員國的流程細則。

如何應對 CTR 過渡帶來的改變

申辦方應根據(jù)正在進行/計劃進行的臨床試驗來評估并考慮過渡的最佳時機。除了時間安排，過渡的一個重要方面是提前評估其對相關臨床試驗和及其文件準備的影響，這部分應根據(jù)試驗和具體需求量身定制方案。對于申辦方和監(jiān)管機構而言，過渡期可能頗具挑戰(zhàn)。

我們建議申辦方仔細查閱以下官方資料，以獲取此方面信息：

• CTFG Best Practice Guide （最佳實踐指南），適用于在不同成員國有多個臨床試驗方案版本的跨國臨床試驗申辦方。該指南是針對 2001/20/EC 指令所修訂的，該指令將被過渡 (EU) 536/2014 號法規(guī)。
• EMA 法規(guī) (EU) No 536/2014 Q&A。

這兩份文件的內容都與過渡流程緊密相關。

自2022年1月31日系統(tǒng)上線以來，截至2022年9月30日，CTIS共收到臨床試驗申請343件，其中初次臨床試驗申請313件，實質性修改申請26件，新增成員國臨床試驗申請4件。

在這 313 項初次臨床試驗申請中，只有 6 項涉及試驗未出現(xiàn)延期的 CTA 過渡。然而這只是冰山一角。那些在2022 年 8 月中旬之后被確定將出現(xiàn)延期的臨床試驗數(shù)量尚未被公布。

在我們近期的臨床試驗項目中，CTIS系統(tǒng)在運行過程中出現(xiàn)了一系列缺陷和一些不可預見的技術性問題。然而該系統(tǒng)仍然為各種實體之間的信息交互提供了協(xié)助，包括臨床試驗申辦方、歐盟成員國、歐洲經(jīng)濟區(qū)國家和歐盟委員會。根據(jù)EMA提供的官方信息，CTIS 2022交付計劃的主要目標是確保其穩(wěn)定性。此外，EMA將重點著眼于修復終端用戶報告的所有漏洞以及被官方后臺所記錄的所有漏洞。

VCLS如何為CTR過渡提供助力？

VCLS能夠作為申辦方臨床試驗的創(chuàng)新性合作伙伴。

我們可以在與 CTR 過渡相關的所有方面為客戶提供專業(yè)支持。VCLS 團隊擁有EMA官方認定的CTIS培訓專家（CTIS Sponsor Master Trainer）資質。我們的團隊對 CTR 實施的第一手知識和 CTIS 平臺應用經(jīng)驗使我們能夠為客戶完成 CTR 過渡提供最佳策略。

我們?yōu)闊o縫實施 EU-CTR 過渡所量身定制的解決方案包括:

1. EU-CTR培訓
2. CTIS培訓和組織/用戶管理建議
3. EU-CTR專家為客戶準備過渡策略和透明度建議
4. 評估客戶的CTR準備情況（差距分析）
5. 提供持續(xù)性監(jiān)管動向更新
6. 定制化的CTA提交和維護（包括安全性報告）服務

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? 會議內容 ?

D類會議是申辦方與CDER或CBER之間舉行的正式PDUFA會議。該會議針對有限數(shù)量的議題進行討論，一般不會超過2個重點主題。

此外，D類會議要求申辦方參會人員來自不超過3個不同學科或部門。D類會議中的議題可包括以下方面:

• 在正式會議中提出的新議題的相關后續(xù)問題。
• 申辦方針對一個僅包含數(shù)個問題的小規(guī)模議題尋求監(jiān)管機構建議。
• 關于尖端創(chuàng)新研發(fā)方向的問題，該類問題一般不需要監(jiān)管機構給出深入或者細節(jié)性的建議。

? 會議時間 ?

D類會議可發(fā)生在開發(fā)流程中的任何階段，為正在進行的/已經(jīng)申報的項目提供支持。

? 申請流程 ?

會議申請中應包含足夠的細節(jié)，以便FDA評估該會議的價值，并確定FDA方面參與會議討論的工作人員。

申辦方在提交申請文件時，應隨附不超過2個重點主題的簡報文件。

? 會議安排 & 注意事項 ?

FDA將在收到申請后的14個自然日內進行答復。如果申請被批準，會議將在收到申請后50個自然日內進行安排。如果FDA方面認為會議的范圍過于寬泛，或包含需要3個以上學科或部門人員投入的復雜問題，它將通知申辦方將會議類型根據(jù)所討論的議題改為B類或C類。申辦方可以選擇接受這一變更，從而免除重新提交新的會議申請或撤回申請所帶來的麻煩。

如果批準召開面對面、電話會議或視頻會議，F(xiàn)DA將不遲于會議預定日期的前5個自然日向申辦方提供初步書面答復。申辦方需對該初步答復進行確認，并在不遲于會議召開前3個自然日通知FDA是否需要召開會議。

如果需要，申辦方需向FDA提供會議議程，并在會議中僅關注那些在FDA初始反饋中尚未被完全解決的問題，因為會議時長只有 1 小時。在會議期間，申辦方應仔細聆聽，做好筆記并保持客觀態(tài)度。FDA 將在會議召開后 30 天內向申辦方提供會議紀要。

如果申辦方僅需書面回復 (WRO) ，或是FDA 方面選擇提供 WRO，則FDA將在會議申請回復中標明其計劃向申辦方發(fā)送書面回復的日期，通常為收到會議申請后的 50 天。如果會議申請被拒絕，F(xiàn)DA將在 14 個自然日內通知申辦方，并解釋拒絕的原因。

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在上一篇中，我們介紹了不同地區(qū)法規(guī)中起始物料/起始原材料、原材料和輔助性物料的定義。在本篇中，我們將深入探討起始原材料的含義，以及如何在申報材料的框架中對其進行定位。此外，對于CGT類產(chǎn)品，原料藥(DS)和制劑(DP)的明確界定將對申報過程產(chǎn)生影響。

在CGT類產(chǎn)品的多樣化環(huán)境中，如何準確定位起始原材料、原料藥和制劑無疑是一項挑戰(zhàn)。由于其復雜性，根據(jù)我們以往的經(jīng)驗，在產(chǎn)品開發(fā)早期就進行準確定位是十分有益的。

例如，對于使用腺相關病毒(AAV)載體的基因治療產(chǎn)品，其載體通常被界定為原料藥，并會明確成為制劑的一部分，而參與建立AAV載體和細胞庫的質粒被視為起始原材料，因為它們直接協(xié)助最終產(chǎn)物的形成。對于細胞類制品，起始原材料通常包括自體或異體細胞或細胞庫，以及某些情況下用于制備載體的物料和用于細胞轉導的載體。

在進行產(chǎn)品申報資料遞交之前，明確界定起始原材料、原料藥和制劑并獲得監(jiān)管當局的認可十分重要。因此這些決定了CMC中的質量要求、所需的表征和檢測的程度，以及最關鍵的eCTD模塊3的內容組織。

歐盟和美國對于此類產(chǎn)品的指導 ?

對于基因治療產(chǎn)品，F(xiàn)DA 2020年1月發(fā)布的《Guidance for Industry Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)》中詳細闡述了FDA目前對基因治療制品IND申報中CTD材料組織的思路，并對原料藥、制劑和起始原材料的界定提出了具體建議。

歐盟方面，EMA/246400/2021列出了關于先進療法類產(chǎn)品（ATMP）起始原材料的GMP要求的相關問題和答案。對于不同的起始原材料及其用途，在沒有符合完整GMP要求的情況下，申辦方可以根據(jù)GMP原則來生產(chǎn)，前提是其采取基于風險考慮的手段，并以文件形式記錄歸檔，以確保起始原材料的生產(chǎn)符合Eudralex 卷4 GMP指南第四部分的相關章節(jié)的要求。

本系列要點回顧 ?

• CGT類產(chǎn)品在選擇原材料和起始原材料時，要考慮不同區(qū)域法規(guī)的要求。
• 申辦方需要準確識別研究級(research grade)材料，并在產(chǎn)品開發(fā)過程中尋找可用的臨床級(clinical grade)材料。
• 盡早界定CGT類產(chǎn)品的各項組分，并準確定義原材料，起始原材料，原料藥和制劑。
• 對于復雜的產(chǎn)品，申辦方應與監(jiān)管當局盡早互動并獲取他們的意見，以就原材料、起始原材料、原料藥和制劑的界定達成一致。

延伸閱讀 ?

FDA 指導原則下載 (PDF):

歐盟指導原則下載 (PDF):

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階段結束 (EOP) 會議一般在產(chǎn)品開發(fā)已達到某階段的終點，并準備進行下一個階段時召開。在藥物開發(fā)計劃的關鍵時間點可以舉行 3 種類型的 EOP 會議：臨床 1 期結束 (EOP1) 會議、2A 期結束 (EOP2A) 會議和 2 期結束 (EOP2)會議。

? EOP1 會議 ?

會議內容 

臨床 1 期結束 (EOP1) 會議是 IND 申辦方與 CDER 或 CBER 之間舉行的正式 PDUFA B 類會議。只有用于治療嚴重或危及生命的疾病的生物制劑（21 CFR 312 第 E 節(jié)）和加速批準用于治療嚴重/危及生命的疾病的藥物（21 CFR 314 第 H 節(jié)）才有資格向申請 FDA 召開 EOP1 會議。

該會議的目標是審查第一階段的研究，討論并就第二階段的計劃達成一致。 

EOP1 會議可能涉及以下幾個方面：

• 藥代動力學/藥效學
• 臨床 2 期方案
• 為 3 期試驗確定受試者群體
• 兒科研究
• 適應性試驗設計
• 非臨床數(shù)據(jù)的充分性
• 針對評估藥物濫用潛力所設計的研究/試驗
• 數(shù)據(jù)質量措施的充分性
• 使用計算機模擬方法，對產(chǎn)品的 PK 或 PD 方面進行建模，臨床 2 期研究的數(shù)量
• 就擬議的替代終點或中間臨床終點的可接受性達成一致，并以此作為 NDA/BLA 的基礎
• 驗證性試驗的設計，以證明替代終點或中間臨床終點能夠體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床獲益

會議時間

EOP1 會議一般在獲得臨床 1 期臨床數(shù)據(jù)后和臨床 2 期研究開始之前召開。

申請流程

EOP1 會議申請必須提交到各中心的檔案室（紙質文件）或通過 FDA 電子提交網(wǎng)關（FDA ESG）向 FDA 提交書面申請。申請應發(fā)送到對應的審查部門或辦公室。通過傳真或電子郵件發(fā)送的會議請求被視為禮貌性申請，不會被視作正式的書面申請。

正式的書面申請內容至少應包括（附加要求因審查部門而異）：

• 申請編號
• 產(chǎn)品名稱
• 化學名稱、既定名稱和/或結構
• 擬議的注冊路徑
• 對應的適應癥或產(chǎn)品開發(fā)背景
• 所申請的會議類型 – B 類 (EOP)
• 兒科研究計劃（如果適用）
• 人因工程（如果適用）
• 藥械組合產(chǎn)品信息（如果適用）
• 擬議的會議日期和時間，包括無法進行會議的時間段
• 按 FDA 要求進行分組的提問列表，包括對每個問題的背景和目的的簡要說明
• 擬議的會議形式
• 申辦方提交會議材料的日期
• 會議目的/會議目標
• 會議議程，包括預估所需的討論時間，例如：- 5分鐘介紹- 50分鐘討論問題- 5分鐘回顧
• 所有申辦方參與者的名單（包括咨詢顧問和譯員）
• 申請與會的 FDA 方面人員

會議安排 & 注意事項

FDA 將在收到申請后的 14 個自然日內進行回復。若申請被批準，會議將在收到申請后 70 個自然日內進行安排。

申辦方必須在預定的會議日期前 50 日內準備并提交一份會議資料文件。該文件應包含所有會議申請中的內容，以及以下附加信息：

• 背景部分，包括：- 開發(fā)歷程簡述，以及此前與 FDA 溝通的內容- 產(chǎn)品開發(fā)計劃的任何實質性變化（如果適用）- 產(chǎn)品開發(fā)的當前狀態(tài)
• 按 FDA 要求進行分組的提問列表，包括對每個問題的背景和目的的簡要說明
• 關于按 FDA 要求和提出的問題組織的討論的數(shù)據(jù)

如果批準召開面對面、電話會議或視頻會議，F(xiàn)DA 將不遲于會議預定日期的前 5 天向申辦者提供初步書面答復。如果申辦方認為該書面答復足以解答他們的疑惑，無須進行進一步討論，他們可以選擇取消會議，那么 FDA 的初步答復內容將作為最終的會議反饋內容被發(fā)送給申辦方。

如果申辦方還是希望進行會議，他們可以在收到初步答復后的 3 天內對其作出回應。然而事實上，F(xiàn)DA 會希望申辦方在會議前 24 小時內做出答復。在給 FDA 的答復內容中可以包含的一個合適的例子就是替代的臨床試驗設計的介紹。在會議期間，申辦方應仔細聆聽，做好筆記并保持客觀態(tài)度。FDA 將在會議召開后 30 天內向申辦方提供會議紀要。

如果申辦方僅需書面回復 (WRO) ，或是 FDA 方面選擇提供 WRO，則 FDA 將在會議申請回復中標明其計劃向申辦方發(fā)送書面回復的日期，通常為收到會議申請后的 70 天。FDA 將在收到 WRO 后 1 周內受理申辦方對 FDA 反饋的澄清要求或潛在的爭議問題。在這些點上，我們強烈建議申辦方僅保留1-2項問題。如果申請中包含了太多問題，F(xiàn)DA 將建議申辦方重新提交會議申請，以供進一步討論。如果會議申請被拒絕，F(xiàn)DA 將在 14 個自然日內通知申辦方，并解釋拒絕的原因。

? EOP2A 會議 ?

會議內容

臨床 2A 期結束 (EOP2A) 會議是 IND 申辦方與 CDER 或 CBER 之間舉行的正式PDUFA C 類會議。EOP2A 會議為與 FDA 進行深入的探索性討論提供了機會，重點聚焦優(yōu)化藥物開發(fā)的下一階段。該會議的目的是討論試驗設計、建模策略和臨床試驗模擬方案的選項，以改進早期藥物開發(fā)中暴露反應信息的量化。

EOP2A 會議的總體目標是幫助申辦方選擇下一階段藥物開發(fā)的遞送方案，并精心設計劑量反應試驗，通過結合先前的定量知識，為后期臨床試驗提供參考。 

EOP2A 會議期間可能討論的內容包括：

• 使用生物標志、替代終點或臨床終點之間的機制或經(jīng)驗關系來進行遞送劑量確定，以確保有效性和安全性
• 在動物和人體對象中應用藥物效應的定量知識輔助劑量范圍試驗設計和安全性評估
• 使用可用的臨床前和臨床暴露反應數(shù)據(jù)，并討論對劑量反應試驗設計的影響
• 對比替代試驗設計的策略并進行分析
• 應用來自臨床前研究和臨床試驗的藥物遺傳學信息以及遺傳因素對藥代動力學和/或藥效學的影響
• 討論血液或 DNA 采樣策略和其他試驗設計特點，以優(yōu)化未來試驗的實用性
• 討論藥代動力學和藥效學數(shù)據(jù)對于在特殊人群中進行劑量調整的效用

會議時間

EOP2A 會議在獲取 2A 期臨床數(shù)據(jù)后并且在 2B 期和 3 期臨床研究開始前召開。

申請流程

EOP2A 會議申請必須提交到新藥辦公室文件室（紙質文件）或通過 FDA 電子提交網(wǎng)關（FDA ESG）向 FDA 相關部門的主管提交書面申請，在內容中表明該申請針對 EOP2A 會議，并要求立即將該申請轉發(fā)給臨床藥理學辦公室的藥物計量學主任和生物統(tǒng)計學辦公室主任，因為上述所有三位主任將共同確定是否需要通過會議申請。

正式會議申請中應包含以下信息：

• 目標清單、會議上需要討論的具體問題，以及預期的結果
• 所有申辦方參與者的名單（包括咨詢顧問和譯員），該列表應提供能夠對數(shù)據(jù)集和/或定量分析進行澄清的科學專家的姓名（和首選的溝通渠道），以促進 FDA 科學人員與申辦方之間的溝通。
• 包括關鍵設計特征描述的已完成試驗的列表
• 支持擬議試驗設計和劑量范圍選擇的建模和模擬摘要報告
• 關于藥物開發(fā)方面的問題，包括試驗持續(xù)時間、個體化劑量、藥物基因學和數(shù)據(jù)分析
• 擬議的試驗設計或分析方法（如果需要討論）
• 當前可用的研究者手冊和相關文獻和/或公開信息

我們還建議申辦方隨會議請求提交所有相關信息，包括數(shù)據(jù)、設計的任何試驗模型或進行的模擬、已探索的疾病或結果模型，以對所要討論的議題提供參考。但是，只有在會議申請獲得批準的情況下，申辦方才可以選擇提交電子版數(shù)據(jù)和模型文件。

如果申辦方要求 FDA 為其提交的數(shù)據(jù)建模，則其應擬議的會議時間應在 FDA 收到會議材料后的 10 周內。雖然 FDA 建模是可行的，但他們的資源十分有限；因此，是否同意建模申請（包括其時間表）都是根據(jù)具體情況決定的。

會議安排 & 注意事項

FDA 將在收到申請后的 21 天內回復會議請求。如果會議申請獲批，它將在收到會議申請后的 75 天內被安排。如果申辦方持有任何電子版數(shù)據(jù)或模型文件，此時應與 FDA 共享。FDA 將不遲于會議預定日期的前 5 天向申辦者提供初步書面答復。

如果申辦方認為該書面答復足以解答他們的疑惑，無須進行進一步討論，他們可以選擇取消會議，那么 FDA 的初步答復內容將作為最終的會議反饋內容被發(fā)送給申辦方。

如果申辦方還是希望進行會議，他們可以在收到初步答復后的 3 天內對其作出回應。EOP2A 會議旨在為申辦方提供建議和選項，以幫助其優(yōu)化藥物開發(fā)的下一階段。

在會議期間，申辦方應仔細聆聽，做好筆記并保持客觀態(tài)度。FDA 將在會議召開后 30 天內向申辦方提供會議紀要，以及根據(jù)申辦方提供的數(shù)據(jù)所提供的所有建模和模擬材料。

如果 FDA 選擇提供書面回復 (WRO) ，則 FDA 將在會議申請回復中標明其計劃向申辦方發(fā)送書面回復的日期，通常為收到會議申請后的 75 天。FDA 將在收到 WRO 后 1 周內受理申辦方對 FDA 反饋的澄清要求或潛在的爭議問題。在這些點上，我們強烈建議申辦方僅保留1-2項問題。如果申請中包含了太多問題，F(xiàn)DA 將建議申辦方重新提交會議申請，以供進一步討論。如果會議申請被拒絕，F(xiàn)DA 將在 21 個自然日內通知申辦方，并解釋拒絕的原因。

? EOP2 會議 ?

會議內容

臨床 2 期結束 (EOP2) 或臨床 3 期前 (Pre-phase 3) 會議是 IND 申辦方與 CDER 或 CBER 之間舉行的正式PDUFA B 類會議。此類會議聚焦如何最大限度地減少時間和成本的浪費、加快藥物開發(fā)和審察過程。 

EOP2 會議的目的是：

• 確定產(chǎn)品的安全性是否符合進入 3 期臨床的要求
• 評估 3 期臨床方案以及當前研究和計劃的充分性，以評估兒科安全性和有效性
• 確認是否存在任何必要的額外信息，以支持正在審察的產(chǎn)品的上市

EOP2 會議通常為涉及新分子實體的 IND 或已上市藥物的新用途召開，但任何 IND 的申辦方都可以申請并召開 EOP2 會議。

會議時間

雖然 EOP2 會議的目的并不是為了延緩產(chǎn)品開發(fā)從 2 期臨床到 3 期臨床的過渡，但它應該在對特定 3 期臨床試驗進行大筆投入之前召開，以期達到最優(yōu)的結果。

申請流程

EOP2 會議申請必須提交到各中心的檔案室（紙質文件）或通過 FDA 電子提交網(wǎng)關（FDA ESG）向 FDA 提交書面申請。申請應發(fā)送到對應的審查部門或辦公室。通過傳真或電子郵件發(fā)送的會議請求被視為禮貌性申請，不會被視作正式的書面申請。

正式的書面申請內容至少應包括（附加要求因審查部門而異）：

• 申請編號
• 產(chǎn)品名稱
• 化學名稱、既定名稱和/或結構
• 擬議的監(jiān)管途徑
• 對應的適應癥或產(chǎn)品開發(fā)背景
• 所申請的會議類型 – B 類 (EOP)
• 兒科研究計劃（如果適用）
• 人因工程（如果適用）
• 藥械組合產(chǎn)品信息（如果適用）
• 擬議的會議日期和時間，包括無法進行會議的時間段
• 按 FDA 要求進行分組的提問列表，包括對每個問題的背景和目的的簡要說明
• 擬議的會議形式
• 申辦方提交會議材料的日期
• 會議目的/會議目標
• 會議議程，包括每個議題所需的預估討論時間
• 所有申辦方參與者的名單（包括咨詢顧問和譯員）
• 申請與會的 FDA 方面人員

會議安排 & 注意事項

FDA 將在收到申請后的 14 個自然日內進行回復 EOP2 會議請求。若申請被批準，會議將在收到申請后 70 個自然日內進行安排。

申辦方必須在預定的會議日期前 50 日內準備并提交一份會議資料文件。該文件應包含所有會議申請中的內容，以及以下附加信息：

• 劑型、遞送途徑和給藥方案（頻率和持續(xù)時間）
• 背景部分，包括：– 開發(fā)歷程簡述，以及此前與 FDA 溝通的內容，包括迄今為止進行的所有臨床和非臨床研究的摘要，以及計劃用于 NDA/BLA 的研究– 產(chǎn)品開發(fā)計劃的任何實質性變化（如果適用）– 產(chǎn)品開發(fā)的當前狀態(tài)
• 按 FDA 要求進行分組的提問列表，包括對每個問題的背景和目的的簡要說明
• 關于按 FDA 要求和提出的問題組織的討論的數(shù)據(jù)

如果批準召開面對面、電話會議或視頻會議，F(xiàn)DA 將不遲于會議預定日期的前 5 天向申辦者提供初步書面答復。如果申辦方認為該書面答復足以解答他們的疑惑，無須進行進一步討論，他們可以選擇取消會議，那么 FDA 的初步答復內容將作為最終的會議反饋內容被發(fā)送給申辦方。

如果申辦方還是希望進行會議，他們可以在收到初步答復后的 3 天內對其作出回應。在會議期間，申辦方應仔細聆聽，做好筆記并保持客觀態(tài)度。FDA 將在會議召開后 30 天內向申辦方提供會議紀要。

如果申辦方僅需書面回復 (WRO) ，或是 FDA 方面選擇提供 WRO，則 FDA 將在會議申請回復中標明其計劃向申辦方發(fā)送書面回復的日期，通常為收到會議申請后的 70 天。FDA 將在收到 WRO 后 1 周內受理申辦方對 FDA 反饋的澄清要求或潛在的爭議問題。在這些點上，我們強烈建議申辦方僅保留1-2項。如果申請中包含了太多問題，F(xiàn)DA 將建議申辦方重新提交會議申請，以供進一步討論。如果會議申請被拒絕，F(xiàn)DA 將在 14 個自然日內通知申辦方，并解釋拒絕的原因。

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? 會議內容 ?

Pre-IND 會議是申辦方與藥物評價與研究中心 (CDER) 或生物制品評價與研究中心 (CBER) 之間舉行的正式PDUFA B 類會議。

在提交研究性新藥申請 (IND) 之前，申辦者可以要求召開會議，以評估并就啟動人體試驗所需的動物研究設計與各中心達成共識。

通常，每個 IND 僅會被允許進行一次 Pre-IND 會議。對于與以下相關問題，申辦方可要求各中心在 Pre-IND 會議中做出建議：

• 非臨床藥學、毒理學和藥物活性研究的設計，包括在動物模型中實施的任何擬用于治療研究的設計和潛在用途
• IND 的數(shù)據(jù)要求、呈現(xiàn)形式和格式
• 初始藥物開發(fā)計劃，以及對安全性和有效性證明的監(jiān)管要求。
• 臨床I期的設計
• 在兒科人群中藥物產(chǎn)品的研究計劃
• CMC 相關方面，例如獨特的生產(chǎn)工藝、初步質量標準、非常規(guī)輔料、病毒清除研究（針對哺乳動物細胞表達的重組蛋白）

Pre-IND 會議并非提交 IND 前的必選項，但對于規(guī)劃藥物開發(fā)計劃而言非常有價值。這些會議可以通過以下方式，大大縮短上市過程所需的時間：

• 識別和避免冗余研究內容
• 確保必要研究能夠提供有用的信息
• 獲得 FDA 對擬議策略的支持
• 最大限度地減少臨床試驗暫緩的可能性
• 提供進行創(chuàng)新性交流的機會
• 獲得監(jiān)管層面的建議
• 將成本最小化
• 明確定義產(chǎn)品開發(fā)計劃的終點和目標
• 允許與 FDA 進行早期互動/磋商

? 會議時間 ?

應在生物制品的最終毒理學研究之前召開 Pre-IND 會議，一般在提交 IND 申請前 1 年進行。如果申辦方希望 FDA 在其產(chǎn)品開發(fā)計劃的初期提供建議，則INTERACT 會議可能來對其來說更合適。

對于小分子藥物產(chǎn)品，Pre-IND會議通常在提交 IND 申請前 6 個月進行， 無需在其小分子毒理學研究之前召開這次會議，因為監(jiān)管機構要求申辦方在對人體用藥之前進行一系列標準研究。

? 申請流程 ?

在與 FDA 進行的第一次會議之前，必須向CBER申請一個 PIND 編號。建議在提交會議申請前 30 天，通過電子郵件  ([email protected])  或訪問 CDER NextGen Portal 官網(wǎng)向CDER，通過官網(wǎng) ([email protected]）向CBER進行申請。

Pre-IND 會議申請必須提交到各中心的檔案室（紙質文件）或通過 FDA 電子提交網(wǎng)關（FDA ESG）向 FDA 提交書面申請。申請應發(fā)送到對應的審查部門或辦公室。

通過傳真或電子郵件發(fā)送的會議請求被視為禮貌性申請，不會被視作正式的書面申請。正式的書面申請內容至少應包括（附加要求因審查部門而異）：

• 產(chǎn)品名稱
• 化學名稱、既定名稱和/或結構
• 對應的適應癥或產(chǎn)品開發(fā)背景
• 所申請的會議類型 – B 類
• 會議目的/會議目標
• 議程提議，每個項目對應的時間表
• 按 FDA 要求進行分組的提問列表，包括對每個問題的背景和目的的簡要說明
• 所有申辦方參與者的名單（包括咨詢顧問和譯員），需要囊括他們的頭銜和從屬機構信息
• 申辦方可以會議時間安排的預案，包括無法進行會議的時間段
• 申請與會的 FDA 方面人員
• 提交會議材料的日期

? 會議安排 & 注意事項 ?

FDA 將在收到申請后的 21 個自然日內進行回復。若申請被批準，會議將在收到申請后 60 個自然日內進行安排。

申辦方必須在預定的會議日期前  30 日內準備并提交一份大約 50 – 100 頁的簡報文件。該文件應包含所有會議申請中的內容，以及以下附加信息：

• 化學、制造和控制
  • 活性藥物成分 (API)、制劑和安慰劑生產(chǎn)方法
  • 穩(wěn)定性、表征、分析方法和放行檢測
  • 病毒清除（針對哺乳動物細胞生成的重組蛋白）
• 非臨床研究
  • 體內和體外藥理學
  • 藥代動力學
  • 單劑急性和多劑長期毒性研究
• 臨床開發(fā)計劃
  • 背景和醫(yī)學原理
  • 對適應癥的研究
  • 要治療或預防的疾病/病癥的自然史
  • 目前的標準治療
  • 提交申請的藥物應用于所述適應癥的理由
• 常規(guī)研究方法
  • 往期人體研究經(jīng)驗（如果適用）
  • 臨床試驗計劃

如果批準召開面對面、電話會議或視頻會議，F(xiàn)DA 將不遲于會議預定日期的前 2 天向申辦者提供初步書面答復。

如果申辦方認為該書面答復足以解答他們的疑惑，無須進行進一步討論，他們可以選擇取消會議，那么 FDA 的初步答復內容，將作為最終的會議反饋內容被發(fā)送給申辦方。

如果申辦方還是希望進行會議，他們應該在會議中僅關注在 FDA 初步答復中未能完全得到解決的問題，因為會議時長只有 1 小時。在會議期間，申辦方應仔細聆聽，做好筆記并保持客觀態(tài)度。FDA 將在會議召開后 30 天內向申辦方提供會議紀要。

如果申辦方僅需書面回復 (WRO) ，或是 FDA 方面選擇提供 WRO，則 FDA 將在會議申請回復中標明其計劃向申辦方發(fā)送書面回復的日期，通常為收到會議申請后的 60 天。FDA 將在收到 WRO 后 1 周內受理申辦方對 FDA 反饋的澄清要求或潛在的爭議問題。在這些點上，我們強烈建議申辦方僅保留1-2項。如果申請中包含了太多問題，F(xiàn)DA 將建議申辦方重新提交會議申請，以供進一步討論。如果會議申請被拒絕，F(xiàn)DA 將在 21 個自然日內通知申辦方，并解釋拒絕的原因。

Voisin Consulting Life Sciences (VCLS) 是一家國際藥政和臨床研究咨詢公司，致力于協(xié)助客戶將創(chuàng)新的藥物和醫(yī)療產(chǎn)品加速推向市場和惠及患者。

VCLS 為本地產(chǎn)品進入海外市場提供全方位的服務和定制化的解決方案，包括藥政咨詢，注冊申報，市場準入策略分析，藥學、非臨床研究和臨床研究規(guī)劃，以及臨床試驗運營管理等。

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